การดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี

เมื่อวันที่ 29 มกราคม พ.ศ. 2551 สภาผู้แทนราษฎรมีมติเห็นชอบ ให้สมัคร สุนทรเวช เป็นนายกรัฐมนตรี โดยมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมแต่งตั้งนายกรัฐมนตรีในวันเดียวกัน[17] มียงยุทธ ติยะไพรัช ประธานสภาผู้แทนราษฎร เป็นผู้รับสนองพระบรมราชโองการ

วันที่ 6 กุมภาพันธ์ สมัคร ได้รับโปรดเกล้าฯ ให้ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม อีก 1 ตำแหน่ง ซึ่งเป็นพลเรือนคนที่ 3 ที่ดำรงตำแหน่งนี้ แต่ยังถูกกล่าวหาจากกลุ่มพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตยถึงการดำรงตำแหน่งของสมัคร สุนทรเวช นี้ว่าเป็นนอมินี (ตัวแทน) ของ พันตำรวจโท ทักษิณ ชินวัตร อดีตนายกรัฐมนตรีที่ถูกศาลตัดสินลงโทษจำคุกในข้อหาลงนามชื่อยินยอมให้ภรรยาซื้อที่ดินตามกฎหมาย

ต่อมาวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2551 ชัช ชลวร ประธานศาลรัฐธรรมนูญพร้อมองค์คณะ ได้ออกนั่งบัลลังก์อ่านคำวินิจฉัยในกรณีที่ประธานวุฒิสภาส่งความเห็นของสมาชิกวุฒิสภาและคณะกรรมการการเลือกตั้งขอให้ศาลรัฐธรรมนูญวินิจฉัยความสิ้นสุดการเป็นนายกรัฐมนตรีของสมัคร ตามรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2550 มาตรา 267 ประกอบมาตรา 182 (7) เนื่องจากรับเป็นพิธีกรกิตติมศักดิ์ ของรายการ “ชิมไปบ่นไป” และ “ยกโขยง 6 โมงเช้า” ศาลรัฐธรรมนูญมีมติเป็นเอกฉันท์ 9 ต่อ 0 เสียง เห็นว่า สมัครกระทำต้องห้ามขัดต่อรัฐธรรมนูญมาตรา 267 เรื่องคุณสมบัติของนายกรัฐมนตรี จึงทำให้ความเป็นนายกรัฐมนตรีของสมัครสิ้นสุดลง แต่ให้คณะรัฐมนตรีรักษาการไปจนกว่าจะมีนายกรัฐมนตรีคนใหม่ อย่างไรก็ตาม ในปี พ.ศ. 2556 วสันต์ สร้อยพิสุทธิ์ หนึ่งในองค์คณะฯ ได้ออกมาเปิดเผยว่าการตัดสินคดีของนายสมัครนั้นมีความผิดพลาด เพราะองค์คณะฯต้องรีบทำคำวินิจฉัยให้เสร็จทันในวันตัดสินคดี คำวินิจฉัยในคดีของนายสมัครถือเป็นคำวินิจฉัยที่ผิดหลักการ เพราะนำข้อกฎหมายขึ้นก่อน[18]

นอกจากนี้ เมื่อวันที่ 12 กันยายน พ.ศ. 2551 สมัครยังได้ลาออกจากตำแหน่งหัวหน้าพรรคพลังประชาชนอย่างไม่เป็นทางการ (ยังไม่มีเอกสารยื่นใบลาออก) โดยให้เหตุผลว่า ได้ทำหน้าที่หัวหน้าพรรคและรักษาระบอบประชาธิปไตยอย่างดีที่สุดแล้ว จึงขอยุติบทบาททางการเมือง ส่วนการดำเนินการตัดสินใจในเรื่องต่าง ๆ ให้ขึ้นอยู่กับพรรค

การปฏิบัติงาน

• เสนอนโยบายการผันแม่น้ำโขงผ่านอุโมงค์ โดยการสร้างใช้หัวเจาะกระสุนกันน้ำซึมเข้า ซึ่งเป็นเทคโนโลยีเจาะอุโมงค์แบบรถไฟใต้ดิน คาดว่าปริมาณแม่น้ำโขงจะไหลผ่านอุโมงค์นี้ และแจกจ่ายไปตามโครงข่ายลำน้ำอื่น ๆ เป็นการเพิ่มปริมาณน้ำต้นทุนเพื่อการเกษตรและการอุปโภคในภาคอีสาน ภายใต้ความเชื่อที่ว่า "ถ้าอีสานมีน้ำ อีสานหายจน"[19]
• รื้อฟื้นนำโครงการเมกะโปรเจ็กต์ที่รัฐบาลทักษิณทำไว้กลับมาใช้อีกครั้ง[20]
• เสนอแนวคิดสร้างอาคารรัฐสภาแห่งใหม่

ความมั่นคง

• การประนีประนอมกับทหาร โดยสมัคร กล่าวว่า มีความตั้งใจที่จะออกพระราชบัญญัติจัดระเบียบราชการกระทรวงกลาโหม พ.ศ. 2551 อยู่แล้ว และจะไม่เข้าไปแทรกแซงจัดการเรื่องโผการโยกย้ายนายทหาร โดยจะปล่อยให้ทางทหารนั้นจัดการกันเอง ซึ่งทำให้ทางทหารแสดงท่าทีเป็นมิตรกับสมัครด้วย[21]
• เสริมสร้างสันติสุขในพื้นที่จังหวัดชายแดนภาคใต้ โดยเน้นหนักในเรื่องการสร้างความเข้าใจ ความเป็นธรรม การพัฒนาการศึกษา พัฒนาเจ้าหน้าที่ของรัฐให้มีคุณสมบัติเหมาะสมต่อการปฏิบัติงาน และการสร้างความปลอดภัยในพื้นที่[22]

เศรษฐกิจ

• ยกเลิกมาตรการกันสำรอง 30%[23]
• ลดราคาสินค้าหมูเนื้อแดงขายจาก 120 บาท ต่อ กก. เหลือเพียง 98 บาท ต่อ กก.[24]
• มาตรการภาษีเพื่อกระตุ้นและฟื้นฟูเศรษฐกิจ[25]
• มาตรการ 6 มาตรการ 6 เดือน ช่วยคนจน ซึ่งเป็นหนึ่งในนโยบายประชานิยมโดยการทำเงินภาษีมาเพื่อช่วยเหลือประชาชน จนรัฐบาลที่นำโดย อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ได้ขยายเวลาเพิ่มในเวลาต่อมา

สิทธิมนุษยชน

• ใช้นโยบายปราบปรามยาเสพติดขั้นเด็ดขาด
• เสนอให้มีเปิดการบ่อนกาสิโนอย่างถูกต้องตามกฎหมายในประเทศไทย ซึ่งก็ได้รับทั้งความเห็นชอบและคัดค้านจากหลาย ๆ ฝ่ายเป็นอย่างมาก[26]